Специалисты Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, Новосибирского института органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН и ФИЦ «Институт цитологии и генетики СО РАН» определили перспективные белковые мишени для создания лекарств против рака прямой кишки, легких и кишечника. Эти соединения сейчас активно проходят доклинические испытания.
Проблема устойчивости опухолей к терапии
«Современные методы борьбы с онкологией, включая ряд препаратов и радиотерапию, направлены на повреждение ДНК раковых клеток, — поясняет член-корреспондент РАН Ольга Ивановна Лаврик, заведующая лабораторией биоорганической химии ферментов ИХБФМ СО РАН. — Однако системы восстановления ДНК очень эффективно устраняют эти повреждения, что требует повышения доз и приводит к тяжелым побочным эффектам. Парадоксально, но в раковых клетках, особенно метастатических, эти системы часто работают лучше, чем в здоровых. Поэтому глубокое понимание ферментов репарации критически важно для разработки новых лекарств».
Роль PARP и успех Олапариба
Ключевыми регуляторами восстановления ДНК у человека являются ферменты поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP). Прорывом стал препарат Олапариб — первый ингибитор PARP1, одобренный FDA для лечения рака яичников и молочной железы у пациенток с мутациями BRCA1/BRCA2. Сейчас он проходит заключительные клинические испытания для других видов онкологии.
Новые мишени и обнадеживающие результаты
«Поскольку ингибиторы PARP пока применяются ограниченно, мы ищем другие ключевые мишени в системах репарации, — комментирует Ольга Лаврик. — Наши доклинические исследования новых антираковых соединений, нацеленных на эти ферменты, показали впечатляющие результаты: они повышают чувствительность опухолей к терапии и снижают побочные эффекты. Испытания на моделях мышей продемонстрировали уменьшение первичной опухоли на 50% и метастазов на 90%».
Эффективность ингибитора Tdp1 в комбинации
Яркий пример — применение ингибитора фермента Tdp1 (тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1) совместно с цитостатиком топотеканом. Такая комбинация снижает массу опухоли на 30–50% и уменьшает количество метастазов в легких в 5 раз! Положительный эффект проявляется уже на 2-3 сутки лечения и усиливается со временем.
Ольга Лаврик подчеркивает, что все этапы этих исследований успешно выполняются в Новосибирске, где созданы оптимальные условия для разработки пробных соединений, компьютерного моделирования, синтеза и доклинических испытаний.
Изображение: Фотобанк Freepik
Источник: scientificrussia.ru
