Представления большинства людей о ДНК традиционно ограничиваются мыслями о генах, формирующих наследуемые черты, поведение и функционирование органов. Однако на самом деле только 2% всей человеческой ДНК приходится на известные нам гены, которых насчитывается чуть более 20 000. Остальные 98% — это так называемая некодирующая часть генома, иногда названная “мусорной” ДНК, представляющая собой обширную коллекцию регуляторных элементов. Эти участки ответственны за включение и выключение генов, а также за степень их активности в нашем организме.
Астроциты — ключевые клетки в борьбе с болезнью Альцгеймера
Новые прорывные работы, выполненные исследователями из Сиднейского университета и Университета Нового Южного Уэльса, открывают перед наукой революционный взгляд на роль астроцитов. Это поддерживающие нейроны клетки центральной нервной системы, от состояния которых во многом зависит здоровье мозга. Как выяснилось, астроциты не менее важны в регуляции нейронов, чем сами нервные клетки. В их исследовании акцент был сделан на поиск уникальных ДНК-переключателей, влияющих на функции астроцитов и связанных с патогенезом болезни Альцгеймера.
Энхансеры: генетические рычаги управления
Особое внимание ученые уделили специализированным областям “мусорной” ДНК, называемым энхансерами — эти фрагменты выполняют роль своеобразных регуляторов экспрессии генов. Энхансеры могут находиться на значительном расстоянии от регулируемых ими генов, что десятилетиями делало их изучение практически невозможным. Благодаря инновационному подходу специалистам удалось протестировать сразу около 1000 энхансеров на клетках-астроцитах, выращенных в лабораторных условиях. Эта работа впервые настолько масштабно охватила функции энхансеров в человеческих клетках мозга.
Инновационный метод CRISPRi в действии
Ключевым инструментом в исследовании стал метод CRISPRi — уникальная технология, позволяющая отключать определенные участки ДНК, не нанося им повреждений. Это означает, что можно “заглушить” отдельные энхансеры и наблюдать, как после этого изменится экспрессия того или иного гена. Совместно с секвенированием РНК на уровне отдельных клеток эта технология позволила одновременно проанализировать влияние сотен энхансеров, выявляя те, которые действительно управляют важными генами в астроцитах.
В результате кропотливой работы из тысячи потенциальных регуляторов было выделено около 150 функциональных энхансеров, непосредственно влияющих на экспрессию генов, связанных с болезнью Альцгеймера. Это открытие существенно сузило область поиска и дало ученым новый каталог участков некодирующей ДНК, которые могут быть причастны к развитию сложных заболеваний головного мозга.
Новые горизонты для молекулярной медицины
Понимание того, как энхансеры управляют генами именно в астроцитах, уже сегодня служит отправной точкой для прорывных открытий. Полученный учеными каталог участков ДНК превращается в ценное руководство для интерпретации результатов генетических исследований других неврологических, метаболических или психических заболеваний. Выяснить, какие изменения в ДНК лежат в основе той или иной болезни, можно не только по изучению самих генов, а благодаря анализу их регуляторных “вставок” — именно таких, как энхансеры.
К тому же, энхансеры зачастую оказываются клеточно-специфичными — в одних типах клеток мозга они активны, в других бездействуют. Это подразумевает возможность целенаправленно управлять экспрессией генов в конкретных популяциях клеток, минимизируя побочное влияние на другие системы. Такие находки создают прочный фундамент для развертывания высокоточной (прецизионной) терапии на уровне молекул.
Первый опыт масштабного скрининга энхансеров: шаг к терапии будущего
Проведенный крупный анализ энхансеров с помощью CRISPRi стал первым примером столь масштабного функционального скрининга в человеческих клетках мозга. Теперь накопленная база данных становится фундаментом для искусственного интеллекта и биоинформатических алгоритмов, которые смогут быстро прогнозировать, какие варианты энхансеров реально функционируют. Это не только ускорит будущие открытия, но и позволит экономить месяцы, а порой и годы лабораторного труда.
Сегодняшнее исследование открывает реалистичные перспективы для будущей генной терапии. Уже существует пример лекарства на основе редактирования генома для лечения сложных заболеваний крови, где целевой участок — именно регуляторный энхансер специфичного типа клеток. То же направление представляется обещающим и для неврологических расстройств, среди которых болезнь Альцгеймера занимает особое место.
Надежда на эффективную терапию и дальнейшие исследования
Хотя до практического применения таких методик еще предстоит пройти немалый путь, результаты исследования вдохновляют своим потенциалом. Следующий этап — углубленное изучение энхансеров, которые можно было бы целенаправленно включать или выключать, управляя активностью генов исключительно в желаемых типах мозговых клеток. Таким образом, будущее персонализированной медицины становится все более осязаемым.
Вклад австралийских ученых из Сиднейского университета и Университета Нового Южного Уэльса в изучение “мусорной” ДНК и уникальные методы работы с энхансерами на клетках астроцитов открывают новую эру в исследовании сложных нейродегенеративных заболеваний. Эти открытия предоставляют научному сообществу мощный инструмент для поиска причин и перспективной терапии болезни Альцгеймера, даря надежду на более эффективное лечение и профилактику этого актуального недуга.
Наука уверенно движется вперед, открывая в структуре некодирующей ДНК скрытые ранее возможности для понимания и управления судьбой наших клеток. Позитивные результаты последних исследований — это важный шаг к будущим инновационным стратегиям борьбы с нейродегенеративными расстройствами, укрепляя веру в возможность победы над столь сложными заболеваниями, как болезнь Альцгеймера.
Источник: scientificrussia.ru
